免疫療法的出現(xiàn)，*改變了癌癥治療方法。然而，目前的免疫療法藥物僅對(duì)四分之一不到的患者有效。因?yàn)椋[瘤太“狡猾"了，為了逃避T細(xì)胞的免疫監(jiān)視，癌細(xì)胞抑制了它們的免疫原性特征，并誘導(dǎo)一個(gè)微環(huán)境，積極地抑制免疫反應(yīng)。

那么，癌細(xì)胞是怎么抑制免疫反應(yīng)的呢？原來(lái)它是通過(guò)引入免疫檢查點(diǎn)，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4 (CTLA-4)和程序性死亡-1 (PD-1)，直接影響T細(xì)胞反應(yīng)。而檢查點(diǎn)抑制劑可有效的“打醒"T細(xì)胞，從而開(kāi)始攻擊腫瘤。但是當(dāng)腫瘤環(huán)境仍然具有免疫抑制作用時(shí)，僅檢查點(diǎn)抑制可能不足以消除腫瘤。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤還通過(guò)吸收骨sui細(xì)胞積極抑制抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。髓細(xì)胞是許多腫瘤微環(huán)境中重要的細(xì)胞組成部分，并通過(guò)多種機(jī)制抑制T細(xì)胞反應(yīng)。雖然被認(rèn)為是抑制細(xì)胞，但最近的研究表明，腫瘤浸潤(rùn)的骨髓細(xì)胞具有相當(dāng)?shù)漠愘|(zhì)性，實(shí)際上可能包括免疫刺激和免疫抑制亞群。因此，如果從腫瘤中去除抑制髓細(xì)胞，阻斷其功能，或誘導(dǎo)具有免疫刺激特性的髓細(xì)胞，可能是改進(jìn)免疫治療策略的重要方法，可能與免疫檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同使用。

思路已經(jīng)清晰了，現(xiàn)在研究人員需要找到“候選人"。

8月12日，在《Cell》雜志上發(fā)表的一篇論文中，美國(guó)華盛頓大學(xué)的研究人員注意到一種髓細(xì)胞受體TREM2，它負(fù)責(zé)傳遞細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。過(guò)往研究發(fā)現(xiàn)，TREM2能夠維持小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)退行性病變的反應(yīng)，如阿爾茨海默癥。同時(shí)，TREM2也被腫瘤浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞表達(dá)。

在最新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)TREM2就是“靶標(biāo)"，因?yàn)門(mén)REM2實(shí)在腫瘤內(nèi)部大量表達(dá)，這意味著靶向TREM2時(shí)不會(huì)對(duì)周圍組織產(chǎn)生影響。小鼠實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一點(diǎn)，通過(guò)阻斷TREM2蛋白增強(qiáng)了PD-1抗體的作用，可將小鼠腫瘤*清除。

具體來(lái)說(shuō)，該團(tuán)隊(duì)首先證明了在缺乏TREM2的小鼠體內(nèi)移植的腫瘤生長(zhǎng)更加緩慢。進(jìn)一步的分析表明，在這些動(dòng)物中，CD8 + T細(xì)胞對(duì)腫瘤的作用更強(qiáng)，并且對(duì)抗PD-1檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)也可能更強(qiáng)。研究人員隨后進(jìn)行了一項(xiàng)研究，以檢驗(yàn)直接阻斷TREM2對(duì)小鼠的腫瘤生長(zhǎng)的影響。

他們將癌細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)，以誘導(dǎo)肉瘤的發(fā)展。然后將這些小鼠分為四個(gè)治療組。一組接受了阻斷TREM2的單克隆抗體（mAb）。第二組接受了檢查點(diǎn)抑制劑；第三組使用抗TREM2抗體和檢查點(diǎn)抑制劑組合進(jìn)行治療；第四組是對(duì)照組，接受了安慰劑。

研究結(jié)果證實(shí)，肉瘤在接受安慰劑的小鼠中穩(wěn)定生長(zhǎng)。在僅接受TREM2抗體或接受檢查點(diǎn)抑制劑的動(dòng)物中，大多數(shù)情況下腫瘤也在緩慢的生長(zhǎng)。相反，所有接受兩種抗體的小鼠在短短10天后腫瘤就開(kāi)始減小，20多天時(shí)大部分腫瘤*消失。研究人員使用結(jié)直腸癌細(xì)胞系重復(fù)了該實(shí)驗(yàn)，結(jié)果相似。

研究人員分析了僅用TREM2抗體治療的小鼠腫瘤中的免疫細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，抑制性巨噬細(xì)胞大量缺失，T細(xì)胞豐富而活躍。這表明，阻斷TREM2是增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤活性的有效手段。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，在多種癌癥中都發(fā)現(xiàn)了帶有TREM2的巨噬細(xì)胞。為了評(píng)估TREM2表達(dá)與臨床結(jié)果之間的關(guān)系，研究人員轉(zhuǎn)向了癌癥基因組圖譜，這是由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所和美國(guó)國(guó)家人類基因組研究所共同維護(hù)的癌癥遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)。他們發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌（CRC）和三陰性乳腺癌（TNBC）中，較高的TREM2水平與較短的生存期相關(guān)。研究人員表示：“對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)的分析表明，抗TREM2治療在CRC和TNBC中可能特別有前景，因?yàn)門(mén)REM2表達(dá)與這些癌癥患者的總體生存和復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)。"

那么，TREM2能否擴(kuò)展到其他類型的癌癥？研究人員通過(guò)對(duì)人類腫瘤的廣泛病理研究表明，TREM2可能是一個(gè)特別有吸引力的治療靶標(biāo)，因?yàn)樗跈z查的200多例原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤中絕大多數(shù)都高度表達(dá)。相反，TREM2在正常組織中并未高度表達(dá)。這意味著，通過(guò)抗TREM2 mAb重塑與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞是助力檢查點(diǎn)免疫療法的有前景的途徑。

下一步，研究人員將通過(guò)人類抗體來(lái)建立動(dòng)物模型，如果一切順利，將繼續(xù)推進(jìn)臨床試驗(yàn)。我們期待這一方法早日向推進(jìn)臨床，造福更多癌癥患者。

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